세포사멸에서 미토콘드리아 막 기공 펀칭 단백질의 역할 특성화

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ISIS 펄스 중성자 및 뮤온 소스, 과학 기술 시설 협의회(STFC)의 과학자들이 이끄는 국제 연구팀은 처음으로 프로그램화된 세포 사멸, 즉 세포 사멸의 초기 단계에 관련된 독특한 분자 메커니즘을 특성화했습니다. 암 예방에 중요한 역할을 합니다.

연구진은 시간 분해 중성자 반사 측정법과 푸리에 변환 적외선 분광법을 포함한 기술을 사용하여 세포사멸 촉진 단백질인 Bax가 기공을 생성하는 미토콘드리아 외막(MOM)과 어떻게 상호 작용하는지 확인할 수 있었습니다. 이번 발견은 미래의 암 연구와 치료 전략에 영향을 미칠 수 있다.

Umeå 대학의 과학자이자 Science Advances에 게재된 논문의 공동 저자인 Gerhard Gröbner 박사는 "여기서의 독특한 발견은 세포사멸 연구 분야에 중대한 영향을 미칠 뿐만 아니라 탐구를 위한 관문을 열 것입니다"라고 말했습니다. Bax와 그 친척들은 세포 살상 가능성을 조정하는 등 암 치료의 흥미로운 표적입니다." Gröbner는 공동 저자이자 STFC Neutron 및 Muon Source 과학자 Luke Clifton 박사 및 스웨덴 European Spallation Source의 파트너와 함께 "미토콘드리아 막 표면에서 독특한 Bax-지질 복합체의 생성"이라는 제목의 논문에서 연구 결과를 보고했습니다. 세포사멸을 시작하기 위해 기공 형성을 유도합니다." 논문에서 그들은 "우리의 발견은 세포를 죽이는 Bax 단백질에 의한 미토콘드리아 막 천공에 대한 강력한 분자적 이해를 제공하고 프로그램된 세포 사멸의 초기 단계를 조명합니다"라고 썼습니다. 이 연구는 세포사멸을 담당하는 세포 단백질을 조사하는 연구팀의 일련의 공동 연구 중 가장 최근의 연구입니다.

세포사멸은 인간의 생명에 필수적이며, 세포사멸이 중단되면 암세포가 자라서 암 치료에 반응하지 않게 될 수 있습니다. 건강한 세포에서 세포사멸은 반대 역할을 하는 Bax와 Bcl-2라는 두 가지 단백질에 의해 조절됩니다. "Bcl-2 계열의 가장 눈에 띄는 다중 도메인 구성원은 세포사멸 Bcl-2 관련 X 단백질(Bax)과 항세포사멸 Bcl-2 단백질 자체입니다"라고 연구진은 설명했습니다.

수용성 Bax 단백질은 오래되거나 병든 세포를 제거하는 역할을 하며, 활성화되면 세포 미토콘드리아 외막에 구멍을 뚫어 프로그램된 세포 사멸을 유발하는 구멍을 형성합니다. 이는 미토콘드리아 막 내에 내장되어 있는 Bcl-2에 의해 상쇄될 수 있으며, Bcl-2는 Bax 단백질을 포획하고 격리하여 시기적절한 세포 사멸을 방지하는 역할을 합니다. "이 계열의 세포사멸 촉진 및 항세포사멸 구성원은 MOM에서 만나 세포의 운명을 중재합니다. 즉, 온전한 막과 생존 대 투과화 및 사멸이 이루어집니다."라고 저자는 덧붙였습니다. "이 조절 과정이 실패하면 배아 결함부터 암에 이르기까지 다양한 병리학적 장애가 발생할 수 있습니다. 암세포에서는 생존 단백질인 Bcl-2가 과잉 생산되어 억제되지 않은 세포 증식을 초래합니다. 이 과정은 오래전부터 암세포에 중요한 것으로 이해되어 왔습니다. 암이 발생함에 따라 세포사멸에서 Bax와 미토콘드리아 막의 정확한 역할은 지금까지 명확하지 않았습니다. "집중적으로 연구되었지만 이들 단백질이 세포사멸 공극을 생성하는 분자 메커니즘은 여전히 ​​파악하기 어렵습니다."라고 연구자들은 계속했습니다.

연구를 위해 팀은 중성자 반사측정법(고급 ISIS Surf 및 Offspec 장비를 사용하여 수행)이라는 기술을 사용하여 세포사멸의 초기 단계에서 Bax 단백질이 미토콘드리아 막에 존재하는 지질과 상호 작용하는 방식을 실시간으로 연구했습니다. . 중수소-동위원소 표지를 사용함으로써 그들은 Bax가 기공을 생성할 때 미토콘드리아 막에서 지질을 추출하여 미토콘드리아 표면에 지질-Bax 클러스터를 형성한다는 것을 처음으로 결정했습니다.

ISIS 바이오랩의 표면 적외선 분광법과 시간 분해 중성자 반사 측정법을 함께 사용함으로써 그들은 이러한 기공 생성이 두 단계로 발생한다는 것을 확인할 수 있었습니다. 미토콘드리아 막 표면에 Bax가 초기에 빠르게 흡착된 후 동시에 발생하는 막 파괴 공극과 Bax 지질 클러스터가 느리게 형성되었습니다. 이 느린 천공 과정은 생체 내 세포 사멸과 비교할 수 있는 몇 시간의 시간 단위로 발생했습니다.